Tumormikromilieu und Immunität

Tumorbildung und Tumorprogression sind das Ergebnis einer Kopplung von Krebszellen mit unterschiedlichen Zellarten aus dem Mikromilieu des Tumors und deren Wechselwirkung mit der umliegenden extrazellulären Matrix. Der Überlebensvorteil der Krebszellen resultiert aus einer symbiotischen Wechselwirkung von Krebszellen mit deren Nachbarzellen. Dysregulierung der Signalkaskaden in Krebszellen führt zur Immortalisierung und zur Freisetzung von Faktoren, die das Mikromilieu aktiv modulieren. Zielzellen für im Tumor produzierte Faktoren sind I) endotheliale Zellen, Fibroblasten und fibroblast-ähnliche Stromazellen, die spezifische extrazelluläre Matrixproteine synthetisieren und II) Immunzellen. Durch Errichten einer Barriere gegen eindringende Immunzellen und Veränderung der zellulären Immunität bestimmt das Mikromilieu des Tumors den Grad der Tumorimmunogenität. Um Metastasen an anderen Stellen zu bilden, sind zusätzliche Veränderungen der Krebszellen notwendig, wie etwa die Aktivierung von Proteasen und spezifischer Adhäsionsmoleküle. Die Forschung in diesem Bereich wird zur Entwicklung neuer Therapiestrategien führen, die durch Fokussierung auf spezifische Komponenten des Tumormikromilieus ein Tumorwachstum vermindern können. Die in Köln und Bonn in diesem Bereich tätigen Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit einer Anzahl von wesentlichen Aspekten zu Mikromilieu und Immunität.

Sonderforschungsbereiche

• SFB 670
  Zellautonome Immunität
• SFB 829
  Molekulare Grundlagen der Regulation der Homöostase der Haut
• SFB 832
  Molekulare Basis und Modulation der zellulären Interaktionen im Tumormikromilieu

Molekulare Mechanismen der Tumorentwicklung

Prof. Dr. Michael Hallek, PD Dr. Günter Fingerle-Rowson und Dr. rer. nat. Günter Krause untersuchen Src Kinasen in der Regulierung der Leukämogenese. Die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Manolis Pasparakis, PD Dr. Francisco Rivero-Crespo und Dr. Catherin Niemann erforschen die Rolle von RhoBTBs, NF-kB und MAPK sowie der Catenin-Signale in der Krebsentwicklung. Prof. Dr. Nicolas Wernert untersucht Ets Transkriptionsfaktoren in neoplastischen Zellen und Tumorstroma während der Angiogenese und Invasion. Prof. Dr. Martin Krönke befasst sich mit Sphingomyelinase in der Entwicklung von Hautkrebs. Prof. Dr. Andreas Zimmer beschreibt Signalwegen nachgeschaltete Cannabinoid-Rezeptoren, die zur Proliferation und Apoptose von Zellen führen. PD Dr. Hamid Kashkar und Prof. Dr. Agapios Sachinidis analysieren, mit welchen Mechanismen Krebszellen Apoptose inhibieren und Gene induzieren, die der Zelle Überlebenssignale geben.

Viren und Krebs

Prof. Dr. Ulrich Spengler erforscht die Wirkung der TLR2-vermittelten Erkennung von Hepatitis C (HCV)-Komponenten auf die Anti-Tumor-Immunität und die Konsequenzen für die Tumorausbreitung. Zwei weitere Projekte konzentrieren sich auf das humane Papillomvirus (HPV): Prof. Dr. Ulrike Wieland beschäftigt sich mit der Rolle des HPV in der Tumorgenese bei anogenitalem und kutanem Hautkrebs.

Stammzellen und Tumorstammzellen

Die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Jürgen Hescheler und Prof. Dr. Oliver Brüstle führen eine Vergleichsanalyse der menschlichen Hirntumorstammzellen und Populationen menschlicher Embryonalstammzellen durch, um die Schlüsselereignisse in der Transition von Stamm- zu Tumorstammzellen zu identifizieren. Prof. Dr. Bernd K. Fleischmann arbeitet an Plastizität, (Trans-) Differenzierung und Tumorgenese von adulten Stammzellen.

Mikromilieu und Migration

Die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Thomas Krieg, Prof. Dr. Monique Aumailley, Prof. Dr. Cornelia Mauch, Prof. Dr. Mats Paulsson und Prof. Dr. Manuel Koch haben besondere Erfahrung im Bereich der Interaktionen zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix, in der Beschreibung neuer Matrixkomponenten, proteolytischer Enzyme und deren Rolle in Zellmigration und Tumorzelleninvasion. Diese Arbeitsgruppen arbeiten eng mit Prof. Dr. rer. nat. Carien Niessen zusammen, die untersucht, wie sich Veränderungen in der interzellulären Adhäsion und Polarität auf Epithelialkrebs auswirken. Prof. Dr. Waldemar Kolanus entdeckte das Signalmolekül CYTIP, das mit dem Integrin-bindenden Protein Cytohesin-1 zusammenwirkt. Er erforscht die intrazellulären Mechanismen der Zelladhäsion und die Auswirkungen auf Zellmigration und Invasion, T-Zell-Aktivierung und Maturation der dendritischen Zellen. PD Dr. Volker Schmitz untersucht die Auswirkung der Inflammationskaskade in Lebersinusendothelien auf Lebermetastasen. Sein Ziel ist die Identifizierung von Faktoren, die für die Streuung von Leberkrebszellen verantwortlich sind. 

Immuntoleranz

Insgesamt sieben Arbeitsgruppen sind dabei, die Rolle der Immuntoleranz in der Tumorprogression zu entschlüsseln. Prof. Dr. Percy Knolle untersucht die Toleranzinduktion durch Antigen-präsentierende Zellen der Lebersinusendothelien und bestimmt molekulare Mechanismen, um Toleranzinduktion durch Zellen der Lebersinusendothelien zu unterbrechen. Andreas Limmer erforscht Mechanismen der Toleranzinduktion in Leber und Milz und entwickelt neue Methoden zur Dezimierung von regulatorischen T-Zellen. PD Dr. Axel Roers bestimmt die Rolle von IL-10 aus unterschiedlichen zellulären Quellen in der Regulation spontaner anti-Tumor Immunreaktionen in vivo. PD Dr. Jens Chemnitz identifiziert Signalwege der koinhibitorischen Rezeptoren PD-1, CTLA-4 und BTLA auf CD4⁺ T-Zellen und beschreibt die Rolle verschiedener Mechanismen, die zur Hemmung von CD4⁺ T-Zellen im Tumormilieu bei Patienten mit Hodgkin-Sarkom führen. Dr. Marc Beyer und Prof. Dr. Joachim Schultze identifizierten neue regulatorische T-Zell-spezifische Marker unter Verwendung genomischer Methoden. PD Dr. Tjoung-Won Park erforscht die Inhibition der angeborenen Immunität bei Eierstockkrebs.

Immunaktivierung

Dr. Winfried Barchet erforscht die Immunerkennung von viralen und eigenen Nukleinsäuren durch zytosolische Helicasen (RIG-I, MDA-5) und entwickelt synthetische Oligonukleotid-Liganden für die Krebsimmuntherapie. Prof. Dr. Gunther Hartmann untersucht TLR-Expressionsprofile und Aktivierung durch die entsprechenden Liganden in Leukämiezellen. Ziel von Prof. Dr. Christian Kurts ist die Steigerung der Tumorimmunität durch eine Verbesserung der Tumor-Antigen-Präsentation bei dendritischen Zellen. Er entwickelt neuartige Techniken, die speziell auf die Interaktion von Tumor-Antigenen mit dendritischen Zellen ausgerichtet sind. Prof. Dr. Elke Pogge-von Strandmann arbeitet an Interaktionen von Rezeptor-Liganden in Tumoren, die die Aktivierung von NK-Zellen modulieren.

Tumor-Tiermodelle

Prof. Dr. Thomas Tüting entwickelte ein neues trangenes Mausmodell für die spontane Melanombildung. Er untersucht die biologische Rolle von Typ I Interferonen (Typ I IFN) bei Tumorbildung und -regression. Dr. Ines Gütgemann entwickelte ein neuartiges induzierbares orthotopisches Mausmodell des hepatozellulären Karzinoms. Prof. Dr. rer. nat. Dr. h.c. Herbert Pfister erarbeitete das erste transgene Mausmodell zur Erforschung der Krebsentwicklung bei HPV. Prof. Dr. Hubert Schorle liefert Tiermodelle für die Untersuchung von molekularen Mechanismen der Tumorgenese und -progression und zum Nachweis relevanter Signaltransduktionswege bei der Erstellung von  Expressionsprofilen.

Forschungsgruppen zu Tumormikromilieu und Immunität