last updated at 23.08.2019

MonarchE - 13Y-MC-JPCF

Randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie zu Abemaciclib in Kombination mit einer adjuvanten endokrinen Standardtherapie, verglichen mit der alleinigen adjuvanten endokrinen Standardtherapie, bei Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negative

Begründung: Bei der Studie I3Y-MC-JPCF (JPCF; MonarchE) handelt es sich um eine Phase-IIIStudie

für Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus, deren

Tumorerkrankung positiv für Hormonrezeptor (HR) und negativ für humanen epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ist, die eine lokoregionäre Therapie mit kurativem Ansatz (mit

oder ohne neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie) abgeschlossen haben und bei denen ein

hohes Rezidivrisiko besteht. Die derzeit zugelassenen Therapiestandards bei diesem

Patientenkollektiv sind die adjuvante zytotoxische Chemotherapie und die endokrine Therapie. Trotz

der erzielten Fortschritte bei den therapeutischen Optionen für das Mammakarzinom im Frühstadium

gibt es nach wie vor eine Subgruppe von Hochrisikopatienten, die keinen optimalen Nutzen aus

diesen Therapieoptionen ziehen und sich zum Zeitpunkt des Rezidivs möglicherweise als resistent

gegenüber der Antiöstrogentherapie erweisen. Bei dieser Hochrisiko-Subgruppe besteht also Bedarf

für eine Verbesserung des Gesamtnutzens der adjuvanten endokrinen Therapie, insbesondere

angesichts einer kumulativen 5-Jahres-Rezidivrate von mindestens 15 % in dieser Gruppe. In der

vorliegenden Phase-III-Studie wird das Potenzial von Abemaciclib evaluiert, den Nutzen der

adjuvanten endokrinen Standardtherapie bei Patienten mit reseziertem HR-positivem, HER2-

negativem Mammakarzinom im Frühstadium, positivem Lymphknotenstatus und hohem

Rezidivrisiko gegenüber einer alleinigen adjuvanten endokrinen Standardtherapie zu verbessern.

Status: Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
2016-004362-26 NCT03155997

Diagnose

  • Mammakarzinom

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel
  • Evaluierung der Wirksamkeit von Abemaciclib 150 mg 2x täglich in Kombination mit

    einer adjuvanten endokrinen Therapie

  • verglichen mit einer alleinigen adjuvanten

    endokrinen Therapie

  • auf der Grundlage des invasivitätsfreien Überlebens (invasive

    disease-free survival

  • IDFS) gemäß Definition nach dem STEEP-System bei Patienten

    mit HR-positivem

  • HER2-negativem Mammakarzinom im Frühstadium

Sekundäre Prüfziele
  • Evaluierung der Wirksamkeit auf der Grundlage des IDFS bei Patienten mit HRpositivem

  • HER2-negativem Mammakarzinom im Frühstadium und einem Ki67-

    Index ≥ 20 % (Kohorte 1 und Kohorte 2; gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor)

     Evaluierung der Wirksamkeit von Abemaciclib in Kombination mit einer adjuvanten

    endokrinen Therapie

  • verglichen mit einer alleinigen adjuvanten endokrinen Therapie
  • auf der Grundlage des fernmetastasenfreien Überlebens (distant relapse-free survival

  • DRFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival

  • OS)

     Beurteilung des Sicherheitsprofils von Abemaciclib in Kombination mit einer adjuvanten

    endokrinen Therapie im Vergleich mit einer alleinigen adjuvanten endokrinen Therapie

     Evaluierung der Korrelation zwischen der Abemaciclib-Exposition und den klinischen

    Outcomes (Wirksamkeit und Sicherheit)

     Evaluierung von Abemaciclib in Kombination mit einer adjuvanten endokrinen Therapie

  • verglichen mit einer alleinigen adjuvanten endokrinen Therapie auf der Grundlage der

    subjektiv beurteilten allgemein-onkologischen und brustkrebsspezifischen

    gesundheitsbezogenen Lebensqualität (37-Item-Fragebogen Functional Assessment of

    Cancer Therapy – Breast [FACT-Breast])

  • der für eine endokrine Therapie spezifischen

    Symptome (19-Item-Subskala Functional Assessment of Cancer Therapy – Endocrine

    Symptoms

  • Version 4 [FACT-ES]
  • zuzüglich 2 aus der Functional Assessment of Chronic

    Illness Therapy Item Library

  • Version 2 [FACIT] übernommener Items für kognitive

    Symptome und 3 aus der FACIT übernommener Items für Harnblasensymptome) und der

    unter einer Therapie mit Abemaciclib und/oder einer endokrinen Therapie aufgetretenen

    Fatigue (13-Item-Subskala FACIT-Fatigue)

     Evaluierung des Gesundheitszustands zur Gewinnung von Daten für

    gesundheitsökonomische Entscheidungsmodelle anhand des EuroQol Five-dimension

    Five-level Questionnaire (EQ-5D-5L)

Patientenmerkmale

Alter

-

Einschlusskriterien

Patientenzahl: Es werden ca. 4200 Patienten gescreent und ca. 3580 Patienten aufgenommen und in

2 Kohorten unterteilt. Kohorte 1 umfasst Patienten, deren Eignung auf der Grundlage des

Lymphknotenstatus, der Tumorgröße oder des Tumorgrads festgestellt wurde (unabhängig vom

Ki67-Status). Kohorte 2 umfasst Patienten mit ≥ 1 positiven Lymphknoten, deren Eignung

ausschließlich auf der Grundlage des Ki67-Status festgestellt wurde (also Patienten, die auf der

Grundlage der Tumorgröße oder des Tumorgrads nicht geeignet gewesen wären). In Kohorte 1

werden ca. 3080 Patienten aufgenommen, in Kohorte 2 ca. 500 Patienten. Dieses Verhältnis basiert

auf der Annahme, dass zwischen ca. 10 % und 20 % des geeigneten Kollektivs ausschließlich auf der

Grundlage des Ki67-Status geeignet sein werden.

Studiendesign

  • Einarmig
  • Multizentrisch
  • Open Label
  • Phase III
  • Prospektiv
  • Randomisiert
  • Zweiarmig

Intervention

Visitenübersicht

In Arm A erhalten die Patienten (Frauen und Männer) das Studienmedikament Abemaciclib in Kapselform 2 X tgl. 150 mg mindestens im Abstand von 6 Stunden einzunehmen und über jede Einnahme ein Tagebuch führen (vorbereitet von Lilly), und / oder zusätzlich eine endokrine Therapie.

Die Studienmedikation wird temperaturkontrolliert in der Studienzentrale des Pool Study Nurses gelagert, dorthin geleifert und dort an die Patienten ausgegeben, so wie die Drug Accountability durchgeführt. Die leeren von den Patienten zurück erhaltenen Packungen werden nach dem Monitoring zur Vernichtung an den Sponsor geschickt.

Die erste Einnahme von Abemaciclib muss spätestens drei Tage nach Randomisation erfolgen.

 

In Arm B erhalten die Patienten nur eine endokrine Therapie (Anastrozole, Letrozole, Exemestane  oder Tamoxifen) nach Entscheidung des Prüfarztes. Die Änderung der endokrinen Therapie innerhalb der Studie ist Prüfarztentscheidung.

Die erste Gabe dieser Medikation darf nicht später als 3 Tage nach Randomisation erfolgen

 

In beiden Armen dürfen die Patienten bereits mit endokriner Therapie behandelt worden sein innerhalb von acht Wochen vor Randomisation. Dieselbe oder eine andere Hormontherapie wird für weitere zwei Jahre fortgesetzt. Für Patienten mit Tamoxifen sollte ein jährliche gynäkologische Ultraschalluntersuchung Teil der Routine sein.

 

     

  • in den ersten zwei Monaten kommen die Patienten alle zwei Wochen (15+/-3 Tage)

  • von Monat drei bis Monat sechs erscheinen sie monatlich (30-/-5 Tage)

  • anschließend alle drei Monate (90+/-5 Tage) bis Visite 26

  • Visite 27 findet zwei Jahre nach der ersten Einnahme von Abemaciclib statt.

  •  

 

Bei jeder Studienvisite ist die Erhebung von RR, Puls, ECOG, Temperatur, Atemfrequenz, Größe und Gewicht notwendig. zur Medical History gehört auch die Erhebung von Tabak und Alkoholkonsum, sowie anderen Gewohnheiten & Ausfüllen von Lebensqualitätsfragebögen (Tag 1, V6, V9, V15, V21, V27). Serum-Schwangerschaftstest 14 Tage vor Randomisation. Ggf. an Verhütung denken!

Schreiben eines EKG´s.

 

Nach Visite 27 findet für die nächsten drei Jahre bis Jahr 5 nach Ersteinnahme ein halbjährliches Follow ab statt und von Jahr 6 bis Jahr 10 eine jährliche Studienvisite.

Die endokrine Therapie soll bis zum Jahr 5 fortgesetzt werden.

Bei den Follow-Up-Studienvisiten soll eine körperliche Untersuchung stattfinden, die Erhebung der unerwünschten Ereignisse und das Ausfüllen der Lebensqualitätsfragebögen.

Radiologie

Mammographie sollte jährlich stattfinden und muss mindestens innerhalb eines Jahres vor Randomisation stattgefunden haben, sowie ein CT Abdomen & Pelvic.

Anschließend muss ein CT nur nach Prüfarzt-Entscheidung, wenn indiziert ist, durchgeführt werden.

Wenn Röntgen- oder CT-Thorax nicht innerhalb der Routine nach Diagnosestellung stattgefunden hat muss es drei Monate vor Randomisation stattfinden.

Ebenso ein Knochenscan muss stattgefunden haben als Teil der Routine zu jeder Zeit nach Diagnosestellung vor Randomisation.

Ebenso liegt in Prüfarztverantwortung die Knochendichtemessung für Patienten mit Aromatase-Inhibitoren.

Studienblut

Abnahme und Verarbeitung des Studienblutes nach Labormanual bei jeder Studienvisite.

Unerwünschte Ereignisse

die Patienten in Arm A sollten ein Rezept mit z.B. Loperamid erhalten zur evtl. Behandlung der Diarrhoe.

Verschrieben werden sollte eine unterstützende Therapie „bone-modifying agents“ –

wobei Bisphosphonate verboten sind.

Megestrol Acetat als Appetitanreger ist nicht verboten.

Neutropenie sollte nur mit einen leichten Schweregrad auftreten.

Ansonsten sind noch Fatigue, Übelkeit, und weitere Blutbildveränderungen zu erwarten.

Abemaciclib abhängige unerwünschte Ereignisse sind: Diarrhoe, Neutropenie und Kreatinerhöhung.

Beurteilung der AE´s anhand der CTCAE Version 4.0

Verschickung von Tumorgewebe

Zentrale Ki67 Bestimmung im Labor Covance:

dazu wird ein pre-screening Informed Consens unterschrieben und erst, wenn die Bestätigung des Labors erfolgt, dass Pat. teilnehmen kann, wird die Haupt-Einverständnis-Erklärung unterschrieben.

Das sollte innerhalb von 3 Monaten vor Randomisation geschehen.

Wichtig

Fulvestrant ist nicht erlaubt!

Verboten ist außerdem Grapefruit-Saft, sowie Blutspende während der Studie und drei Monate danach. Wachstumsfaktoren sollten ebenfalls nicht verabreicht werden (Protokoll S. 53).

Randomisation muss innerhalb von 12 Wochen nach Abschluss aller Therapien (Chemo – Adjuvant oder Neoadjuvant -, OP, Bestrahlung) stattfinden.

Im Falle von Screeening-Faillures, kann der Patient einen neuen Informed Consent unterschreiben, wird erneut gescreent und erhält eine neue Pat Nummer zugeteilt.

Bei der Verschreibung bzw. von Clarithromycin sollte berücksichtig werden, dass sich dadurch die Serumkonzentration von Abemaciclib erhöht, sowie bei der Einnahme von Rifampin die Serum-Konzentration erniedrig durch Verstoffwechslung von CYP3A.

Kohorten – Einteilung

Cohort 1:

those with at least 1 positive node and eligible based on degree of involvement of axillary lymph nodes, tumor size, or grade regardless of Ki67 status.

Cohort 2:

those with at least 1 positive node and eligible exclusively based on central Ki67 status.

These patients should not be eligible based on degree of involvement of axillary lymph nodes, primary tumor size, or histologic grade.

Einnahme der Studienmedikation

Maximal 7 Tage ist es in begründeten Fällen erlaubt keine Studienmedikation einzunehmen, ohne das es eine Protokollverletzung ist, (Lieferschwierigkeiten, Urlaub, schlechtes Wetter, usw.), ansonsten ist es auch möglich Kontakt mit dem Sponsor Lilly aufzunehmen.

Dosismodifikation

Leberwerterhöhung beschrieben im Protokoll Seite 48 (Sektion 7.4.1)sowie Beschreibung des Monitorings der Nierenfunktion und Dosismodifikation bei Abemaciclib induzierten Nebenwirkungen:

 

Patienten, die nur noch 2 x tgl. 50mg Abemaciclib erhalten und es besteht der Wunsch trotzdem noch weiter zu reduzieren, sollten die Studie abbrechen.

Patienten, die sich auch nach 28 Tagen nach Absetzen der Studienmedikation nicht von den Nebenwirkungen erholt haben, sollten ebenfalls die Studie beenden.

Patienten, die sich einer OP unterziehen müssen, sollten die Studienmedikation unterbrechen und die Länge der Unterbrechung mit dem Sponsor Lilly besprechen.

SAE-Meldungen

Beim Auftreten eines SAE nach Unterschrift auf dem Informed Consent aber vor Einnahme der Studienmedikation, muss ein SAE nur gemeldet werden, wenn ein begründeter möglicher Zusammenhang zum Studienprozedere besteht.

Schwangerschaft ist kein unerwünschtes Ereignis, sollte jedoch wie ein SAE berichtet werden.

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Sponsor

  • Eli Lilly and Company

Prüfzentrum 1

 

  • Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde

Studienbüro

  • Universitätsfrauenklinik
  • Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde
  • Studienzentrum Gynäkologische Onkologie
  • Tel. +49 (0)228 287-15450 (Pforte), 15404 (Studienzentrale),+49 228 / 287 - 15449,+49 151 58233426
  • ,(at)ukb.uni-bonn.de,

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Fr. Dr. Mignon-Denise Keyver-Paik

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Eva-Katharina Egger

Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe

  • Frau Julia Welz

Studienkontakt im Prüfzentrum

  • Fr. Dr. Mignon-Denise Keyver-Paik
  • Dr. med. Eva-Katharina Egger

Prüfzentrum 2

 

  • Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Studienbüro

  • Studienzentrale der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. Tanja Fehm

Stellvertretender Prüfer

  • Univ.-Prof. Dr. med. Eugen Ruckhäberle

Studienkontakt im Prüfzentrum

  • Prof. Dr. Tanja Fehm
  • Dr. rer. nat Karin Reichert

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