last updated at 16.10.2019

TRITON 2_CO-338-052

Eine multizentrische, offene Phase-II-Studie zu Rucaparib bei Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom, das mit einer homologen Rekombinationsdefizienz im Zusammenhang steht

Status: Aktiv

ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
2016-003162-13 NCT02952534

Diagnose

  • metastasiertes
  • kastrationsresistentes Prostatakarzinom
  • Prostatakarzinom

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel
    • Kohorte A: Der primäre Endpunkt ist das ORR entsprechend der Beurteilung durch die zentrale IRR und getrennt analysiert für Patienten mit schädlichen BRCA1/2- und ATM-Mutationen. Das ORR für Kohorte A ist definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigtem Ansprechen in Form eines CR oder PR gemäß den modifizierten RECIST-Kriterien in Version 1.1 (d. h. CR oder PR nach IRR-Beurteilung und keine Progression im Knochen gemäß PCWG3 nach IRR-Beurteilung).
    • Kohorte B: Der primäre Endpunkt ist das PSA-Ansprechen (≥50 % Rückgang)

    • beurteilt durch ein lokales Labor und getrennt analysiert für Patienten mit schädlichen BRCA1/2- und ATM-Mutationen. Der Anteil der Patienten mit einem PSA-Rückgang ≥50 % gegenüber Basislinie wird berichtet.

    • Kohorte C: Der primäre Endpunkt ist das ORR

    • definiert als Anteil der Patienten mit bestätigtem Ansprechen in Form eines CR oder PR auf Grundlage der modifizierten RECIST-Kriterien in Version 1.1 (bei Vorliegen einer messbaren viszeralen und/oder nodalen Erkrankung) oder als PSA-Rückgang ≥50% gegenüber Baseline (in Abwesenheit einer viszeralen und/oder nodalen Erkrankung). Bei Patienten mit messbarer Erkrankung wird das Ansprechen durch die zentrale IRR beurteilt.

Sekundäre Prüfziele
    • Untersuchung der Dauer des Ansprechens (duration of response

    • DOR)

    • Untersuchung des radiologischen PFS (rPFS)
    • Untersuchung des Gesamtüberlebens (overall survival
    • OS)
    • Untersuchung der klinischen Benefitrate (clinical benefit rate
    • CBR)
    • Untersuchung des PSA-Ansprechens ≥50 % (alle Patienten)
    • Untersuchung des PSA-Ansprechens ≥90 % (alle Patienten)
    • Untersuchung der Zeit bis zur PSA-Progression
    • Charakterisierung der Steady-State-Pharmakokinetik (PK) von Rucaparib bei mCRPC-Patienten
    • Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit

Patientenmerkmale

Stadium

metastasiert, kastrationsresistent

Alter

18-

Ausschlusskriterien

     

  • Aktive zweite maligne Erkrankung mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ und oberflächlichem Blasenkrebs

  •  

     

  1. Patienten mit einer anamnestisch bekannten malignen Erkrankung, die vollständig behandelt wurde und derzeit ohne Anzeichen dieses Karzinoms bleibt, dürfen in die Studie aufgenommen werden, wenn diese Therapie >6 Monate vor der ersten Dosis Rucaparib und/oder die Knochenmarktransplantation (bone marrow transplant, BMT) >2 Jahre vor der ersten Dosis Rucaparib stattfand.
  2.  

       

    • Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer oder einer Chemotherapie auf Platin-, Cyclophosphamid- oder Mitoxantron-Basis

    • Symptomatische und/oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit asymptomatischen, zuvor behandelten ZNS-Metastasen kommen für die Teilnahme infrage, sofern sie klinisch stabil sind (über mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis Rucaparib keine Steroide erforderlich) und bei der Screening-Untersuchung entsprechende Aufnahmen angefertigt wurden. )

    • Bereits vorhandener Duodenum-Stent und/oder eine vorbestehende gastrointestinale (GI) Erkrankung oder eine Störung, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit der Absorption von Rucaparib interferieren würde

    • Bekannte Erkrankung, bedingt durch eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder durch das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) oder chronische Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Patienten mit anhaltendem virologischem Ansprechen nach Abschluss einer Behandlung für Hepatitis C

    •  

  • Frühere Behandlung mit Chemotherapie, Antikörpertherapie oder andere Immuntherapie, Gentherapie, Impftherapie, Angiogenese-Hemmer oder Prüfpräparate innerhalb von <2 Wochen vor der ersten Dosis Rucaparib. Hormonbehandlungen (mit Ausnahme von LHRH-Analoga) müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis Rucaparib abgesetzt werden.

  • Unerwünschte, nicht abgeklungene unerwünschte Wirkung einer vorherigen Therapie bis CTCAE-Grad 1 oder darunter, mit Ausnahme von Alopezie. Anhaltende, nicht-hämatologische Toxizität 2. Grades als Folge des letzten Behandlungsregimes kann nach vorheriger Genehmigung durch den Sponsor zulässig sein.

  • Eingeleitete niedrig dosierte Kortikosteroid-, Bisphosphonat- oder Denosumabtherapie oder angepasste niedrig dosierte Kortikosteroid-, Bisphosphonat- oder Denosumab-Dosis/-Therapie innerhalb von <4 Wochen vor der ersten Dosis Rucaparib. Patienten unter einer stabilen niedrig dosierten Kortikosteroid-, Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie kommen für die Teilnahme infrage und können die Behandlung fortsetzen.

  • Nicht studienbedingte kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von < 5 Tagen oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von < 21 Tagen vor der ersten Dosis Rucaparib. In allen Fällen müssen die Patienten vor Beginn der Behandlung ausreichend erholt und stabil sein.

  • Weitere bestehende Erkrankung, die das mit der Teilnahme an der Studie verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse erschweren kann und die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes von der Teilnahme an der Studie ausschließt.

  •  

Einschlusskriterien

     

  • Vor der ersten studienspezifischen Untersuchung muss eine vom Institutional Review Board (IRB) bzw. der unabhängigen Ethikkommission (IEC) zugelassene bzw. zustimmend bewertete Patienteninformation und Einwilligungserklärung unterschrieben werden.

  • Männlich, ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Patienteninformation und Einwilligungserklärung

  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom oder schlecht differenziertes Karzinom der Prostata (reine kleinzellige Histologie und reine hochgradige neuroendokrine Histologie sind ausgeschlossen, neuroendokrine Differenzierung ist erlaubt), das metastasiert ist.

  • Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit einem Testosteron-Serumspiegel von ≤50 ng/dl (1,73 nmol). Bei Patienten, die derzeit mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Analog (LHRH) behandelt werden (d. h. Patienten, die keine Orchiektomie erhalten haben), muss die Therapie während der Studie fortgeführt werden.

  • Nachweis der Krankheitsprogression nach einer früheren Therapie gegen Prostatakrebs:
  •  

1. Krankheitsprogression nach Behandlung mit mindestens einer, jedoch nicht mehr als zwei früheren auf den AR zielenden Therapien der nächsten Generation (Abirateronazetat, Enzalutamid, Apalutamid oder auf den AR zielendes Prüfpräparat), Behandlungen mit älteren Anti-Androgen-Wirkstoffen wie Bicalutamid, Flutamid und Nilutamid zählen im Kontext dieser Begrenzung nicht

2.Krankheitsprogression nach einer Behandlung der kastrationsresistenten Erkrankung mit einer früheren Chemotherapielinie mit Taxan. Eine frühere Taxan-Therapie der Hormon-sensitiven Erkrankung ist zulässig und zählt im Kontext dieser Begrenzung nicht.

     

  • Krankheitsprogression nach Einleitung der letzten Therapie gilt als gegeben, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
  •  

1.PSA-Anstieg: ein Minimum von 2 aufeinander folgenden steigenden Konzentrationen mit einem Abstand von ≥1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Der letzte Screening-Messwert muss ≥2 ng/ml betragen haben

2. Transaxiale Bildgebung: neue oder progressive Weichgewebemasse in CT- oder MRT-Aufnahmen gemäß RECIST 1.1

3. Radionuklid-Szintigraphie: mindestens 2 neue Metastasen

 

     

  • Patienten in den Kohorten A und B müssen eine deletäre BRCA1/2- oder ATM Mutation aufweisen.
  • Patienten in Kohorte C müssen eine deletäre Mutation in einem anderen HRR-Gen aufweisen, die mit einer Empfindlichkeit gegenüber PARP-Hemmern assoziiert ist. Mutationen können durch lokale Untersuchung oder durch zentrale Untersuchung von Plasma oder Tumorgewebe durch den Sponsor identifiziert werden. Bei lokalen Testergebnissen muss die Klassifikation der Mutation als deletär in der Krankenakte des Patienten dokumentiert werden.

  • Bei Patienten in Kohorte A muss eine messbare viszerale oder nodale Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien der Version 1.1 vorliegen.
  • Bei Patienten in den Kohorten B und C (ohne messbare Erkrankung) muss der PSA-Wert bei der letzten Messung bei >2 ng/ml gelegen haben.

  • Leistungsstatus gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

       

    • Ausreichende Organfunktion, betätigt in den 14 Tagen vor der ersten Dosis Rucaparib durch die folgenden klinischen Laborwerte:

    •        Knochenmarkfunktion:     

                       

                    1. i.Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109

                             

                          1. Thrombozyten >100 × 109/l

                          2. Hämoglobin ≥10 g/dl unabhängig von einer Transfusion innerhalb von 14 Tagen vorher
                          3.  

                    2.  

            1.  

            2. Leberfunktion

                     

                  1. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × ONG

                  2. Bilirubin ≤1,5 × ONG (<2 x ONG bei Hyperbilirubinämie aufgrund von Gilbert-Syndrom)

                  3.  

              1. Nierenfunktion

                       

                    1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥45 ml/min mit der Cockcroft-Gault-Formel

                    2.  

              2.  

            3.  

         

      • Männliche Patienten, die bereit sind, während der Dauer der Studie und über den angegebenen Zeitraum nach der letzten Dosis Rucaparib die folgenden Maßnahmen zu ergreifen:   
      •  

    •  

  •  

       

    1. a. Während der Behandlung und noch 6 Monate nach der letzten Dosis Rucaparib beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden,

    2. b. Während der Behandlung und noch 6 Monate nach der letzten Dosis Rucaparib keinen Samen zu spenden,

    3. c. Diejenigen mit gebärfähigen Partnerinnen können aufgenommen werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

    4.  

           

        1. i. Nachweis der chirurgischen Sterilität (d. h. Vasektomie);

          ii. Verpflichtung zu völliger Abstinenz während der Behandlung und in den 6 Monaten nach der letzten Dosis Rucaparib oder

          iii. Verpflichtung zur Anwendung einer wirksamen Methode der Empfängnisverhütung (siehe Prüfplan) zusammen mit ihrer Partnerin während der Behandlung und in den 6 Monaten nach der letzten Dosis Rucaparib

        2.  

     

  • Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten                                              

  •  

Studiendesign

  • Einarmig
  • Multizentrisch
  • Open Label
  • Phase II
  • Prospektiv

Intervention

Einarmig, open label

Rucaparib 600mg, zwei mal täglich

 

Die Patienten erhalten Rucaparib bis zur bestätigten radiologischen Krankheitsprogression nach Einschätzung des Prüfarztes auf Grundlage der modifizierten RECIST-Kriterien der Version 1.1 und/oder der PCWG3-Kriterien (nur für Knochenläsionen), bis zur eindeutigen klinischen Krankheitsprogression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zur Unfähigkeit, eine weitere Behandlung zu tolerieren, bis zum Loss to follow-up oder bis zum Widerruf der Einwilligung.

 

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Sponsor

  • Clovis Oncology
  • Inc.

Prüfzentrum 1

 

  • Klinik für Urologie

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

PD Dr.med. Günter Niegisch

Stellvertretender Prüfer

  • Dr.med. Andreas Hiester

Studienkontakt im Prüfzentrum

  • PD Dr.med. Günter Niegisch

Prüfzentrum 2

 

  • Klinik für Urologie
  • Uro-Onkologie Köln

Studienbüro

  • Studienzentrum Urologie

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. med. David Pfister

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. Caroline Eich geb. Kauffmann

Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe

  • Univ. Prof. Dr. med. Dr. h.c. med. Axel Heidenreich
  • OA Dr. med. Jan Herden
  • Dr. Sandra Zimmer
  • Dr. Friederike Haidl
  • Leonidas Karapanos
  • Dr. Pia Paffenholz
  • Pia Zimmermann
  • Dr. Yasmine Maatoug
  • Dr. Johannes Salem
  • Dr. Florian Hartmann
  • Dr. Maximilian Schmautz
  • Dr

Studienkontakt im Prüfzentrum

  • Prof. Dr. med. David Pfister

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