Letzte Aktualisierung: 19.04.2019

DSHNHL 2009-1/ OPTIMAL>60

Verbesserung der Therapieergebnisse und Verminderung der Nebenwirkungen bei älteren Patienten mit CD20+ aggressiven B-Zell-Lymphomen durch eine optimierte Gabe des monoklonalen Antikörpers Rituximab, Ersatz von konventionellem durch liposomales Vincristin

Wichtige Änderungen durch Amendment #2

Vitamin D:

     

  • Staging: Vitamin D- und Calcium-Spiegel im Blut müssen vor Beginn der Vorphasenbehandlung bestimmt werden

  •  

Status: Aktiv

ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
2010-019587-36 NCT01478542

Diagnose

  • Aggressives CD20+ B-NHL
  • Non-Hodgkin Lymphome
  • Non-Hodgkin Lymphome: B-Zell Lymphome
  • Non-Hodgkin Lymphome: Diffus großzellige Lymphome

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel
  • "OPTIMAL>60 Less Favourable": Patienten mit weniger günstiger Prognose:

    1. ob das progressionsfreie Überleben (PFS) durch Ersatz des konventionellen mit liposomalem Vincristin verbessert werden kann; 

    2. ob das PFS durch 12 optimierte Gaben Rituximab statt 8 zweiwöchiger Gaben verbessert werden kann.

    "OPTIMAL>60 Favourable": Patienten mit günstiger Prognose:

    3.Vergleich der Neurotoxizität von konventionellem und liposomalem Vincristin;

    4. Bestimmung des PFS unter Reduktion der Therapie im Falle eines negativen FDG-PET nach 4xR-CHOP/CHLIP-14 (PET-4) und Vergleich mit der entsprechenden Patienten-population in RICOVER-60.

Sekundäre Prüfziele
  • "OPTIMAL>60 Favourable" und "OPTIMAL>60 Less Favourable":

    5. Vergleich der prognostischen Wertigkeit des prätherapeutischen FDG-PET (PET-0) mit der konventionellen Bildgebung (CT/MRT)

    6. Vergleich der FDG-PET-basierten indvidualisierten Therapiestrategie in der OPTIMAL-Studie mit der fixen (prädefinierten) Therapiestrategie in RICOVER-60

    7. Bestimmung der Vincristin-assoziierten Toxizitäten (nur „OPTIMAL>60 Less Favourable“

  • da bei favourable Patienten primäres Studienziel) und sonstigen Toxizitäten (alle Patienten).

Patientenmerkmale

Stadium

alle Stadien

Alter

61-80

Ausschlusskriterien

     

  1. Bereits initiierte Lymphomtherapy (ausgenommen ist die Vorphasenbehandlung cf.8.7.2)
  2. Schwerwiegende Begleiterkrankung oder geminderte Organfunktion (ausgenommen aufgrund eines Lymphombefalls), im Besonderen:

       

    • <50% oder FS<25% in nuklearmedizinischer Untersuchung/ Echokardiography
    • Lungen: Bei Verdacht auf respiratorischen Problemen wird der Patient ausgeschlossen, sofern der Lungenfuktionstest FeV1 <50% aufzeigt, oder eine Diffusionskapazität
    • Nieren: Kreatinin >2 mal über dem oberen Referenzbereich
    • Leber: Bilirubin >2 mal über dem oberen Referenzbereich, Aspartat-Transaminase (AST, SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT, SGPT) >3 mal über dem institutionellen oberen Referenzbereich
    • unkontrollierbarer Diabetes Mellitus (Vorphasenbehandlung mit Predniso[lo]n!)
    •  

  3. Thrombozyten <75 000/mm3, Leukozyten <2500/mm3 (sofern nicht aufgrund des Lymphoms)
  4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikation
  5. Bekannter positiver HIV-Status
  6. Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der immunologischen Abwehr
  7. Patienten mit Verstopfung und drohendem Darmverschluss
  8. Chronische aktive Hepatitis
  9. Mangelnde Patienten Compliance
  10. Gleichzeitige Teilnahme an anderen Therapiestudien oder an anderen klinischen Studien innerhalb der letzten 6 Monate
  11. Frühere Chemo- oder Radiotherapie, Langzeitgebrauch von Korticosteroiden oder antineoplastischen Medikamenten aufgrund früherer Erkrankungen
  12. Andere gleichzeitige Tumorerkrankung und/oder Tumorerkrankung innerhalb der letzen 5 Jahre (außer Basalion der Haut und in situ Karzinomen)
  13. ZNS Beteiligung des Lymphoms (intrazerebral, meningeal, intraspinal) oder primäres ZNS Lymphom
  14. Anhaltende Neuropathie Grad ≥2 (NCI CTC-AE v4.03) (außer aufgrund des Lymphoms)
  15. Geschichte anhaltender, aktiver neurologischer Erkrankungen Grad >2 einschließlich demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth Syndroms, erworbene demyelinisierende Erkrankung, or anderer demyelinisierender Zustand
  16. Schwangerschaft, stillende Frauen
  17. Aktive schwere Infektionen, die nicht durch orale und/oder intravenöse Antibiotika oder anti-fungale Arzneien kontrolliert werden können
  18. Jeder medizinische Zustand, der den Patienten nach Auffassung des Prüfers einem unakzeptablen hohen Toxizitätsrisiko aussetzt.
  19. MALT Lymphome
  20. Nichtübereinstimmung mit den Auswahlkriterien
  21. Personen, die nicht in der Lage sind, die Auswirkungen, Bedeutung, Risiken und Konsequenzen der Studie zu verstehen (Einschließlich sprachlicher Barrieren)
  22. Personen, die der Übertragung ihrer pseudomymisierten Daten nicht zustimmen
  23. Personen, die zum Sponsor oder Prüfer in einem Abhängigkeitsverhältnis stehen
  24. Personen aus besonders geschützten Gruppen.
  25.  

In Zweifelsfällen sollten ergänzende Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Lungenfunktion, Kreatininwert). Dies gilt insbesondere für Patienten im Alter >75 Jahren.

 

Patienten mit ZNS Lymphomen sollten in eine der laufenden prospektiven Studien der Deutschen Studiengruppe PCNSL eingebracht werden.


Patienten mit lymphoblastischen Lymphomen sollten an die deutsche multizenterische ALL Studie weiterverwiesen werden.


Patienten mit MALT Lymphomen sollten an die Deutsche Gastrointestinale Studiengruppe verwiesen werden.

 

 

Wichtige Änderung durch Amendment #2 des Protokolls

Patienten mit lokalisierten Hauttumoren - außer Melanomen und In-Situ-Karzinomen jeglichen Zellursprungs in den letzten 5 Jahren - können eingeschlossen werden.

 

Einschlusskriterien

     

  1. Alter: 61-80 Jahre
  2. Alle Risikogruppen (IPI 1-5)
  3. Histologie: Diagnose eines aggressiven CD20+B-NHL, bestätigt durch eine Lymphkotenbiopsie oder einer ausreichend extensiven Biopsie eines Extranodalbefalls, sofern kein Lymphknotenbefall vorliegt. Es ist möglich die folgenden Entitäten, definiert durch die neue WHO Klassifikation von 2008, in dieser Studie zu behandeln:

       

    • follikuläres Lymphom Grad IIIb
    • DLBCL, nicht weiter spezifiziert (NOS); morphologische Varianten: zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch; seltene morphologische Varianten
    • DLBCL Subtypen/Entitäten: T-Zell/Histiozyten-reiches großzelliges B-Zell Lymphom, primär kutanes DLBCL, leg type, EBV-positives DLBCL der Älteren
    • DLBCL assoziert mit chronischer Entzündung
    • primär mediastinal (thymisch) großzelliges B-Zell Lymphom
    • intravaskuläres großezelliges B-Zell Lymphom
    • ALK-positives großzelliges B-Zell Lymphom
    • plasmoblastisches Lymphom
    • primäres Erguß-Lymphom
    • sekundär oder simultan hochmalignes B-Zell-Lymphom
    • B-Zell Lymphom, unklassifizierbar, mit intermedialem Merkmal zwischen diffus großzelligem B-Zell Lymphom und Burkitt Lymphom
    • B-Zell Lymphom, unklassifizierbar, mit intermedialem Merkmal zwischen diffus großzelligem B-Zell Lymphom und Hodgkin Lymphom
    •  

  4. Performance Status ECOG 0 – 2 nach der Vorphasenbehandlung. 
  5.  

 

Wichtige Änderung durch Amendment #2 des Protokolls

Patienten mit lokalisierten Hauttumoren - außer Melanomen und In-Situ-Karzinomen jeglichen Zellursprungs in den letzten 5 Jahren - können eingeschlossen werden.

Studiendesign

  • Multizentrisch
  • Open Label
  • Phase III
  • Prospektiv
  • Randomisiert

Intervention

Alle Patienten erhalten R-CHOP/CHLIP-14 entweder mit konventionellem oder liposomalem Vincristin.

"OPTIMAL>60 Favourable": Patienten mit günstiger Prognose (IPI=1 [Alter>60 J.], kein Bulk) erhalten eine Induktionstherapie mit 4 Zyklen R-CHOP/CHLIP-14 gefolgt von einer Konsolidierungstherapie mit 2xR-CHOP/CHLIP-14+2xR+in-volved-site-Strahlentherapie (39.6 Gy); bei negativem FDG-PET nach 4 Zyklen Immunochemotherapie (PET-4) wird die Konsolidierungstherapie auf 4xR reduziert.

"OPTIMAL>60 Less Favourable": Patienten mit weniger günstiger Prognose erhalten randomisiert 6xR-CHOP/CHLIP-14+2xR oder 6xCHOP/CHLIP-14 + 12xOpti-R mit jeweils nachfolgender Bulk-Strahlentherapie (39.6 Gy). Die Strahlentherapie entfällt bei negativem FDG-PET des Bulks nach 6 Zyklen (Opti-) R-CHOP/CHLIP-14 (PET-6).

Wichtige Änderungen durch Amendment #2

Vitamin D:

     

  • Staging: Vitamin D- und Calcium-Spiegel im Blut müssen vor Beginn der Vorphasenbehandlung bestimmt werden

  • Vorphasen-Behandlung: Wenn die Vitamin D-Level im Serum unter dem Zielwert von 65 ng/ml sind, erhalten die Patienten unmittelbar, spätestens jedoch zu Beginn der Vorphasenbehandlung, über drei Tage Vitamin D3 um einen Wert von 65 ng/ml im Serum zu erreichen, gefolgt von einer Vitamin-D3-Erhaltungsgabe

  • Start von R-CHOP: Vor der Ersten R-CHOP-Gabe sollten der Vitamin D- und der Calcium-Spiegel im Blut nochmals bestimmt werden: Wenn der Vitamin D-Spiegel am Zielwert ist (65 ng/ml), erfolgt die Substitution mit Vitamin D 20.000 pro Woche. Wenn der Vitamin D-Spiegel noch immer unzureichend ist, erhalten die Patienten über drei Tage Vitamin D3 um einen Wert von 65 ng/ml im Blut zu erzielen

  • Alle Restagings (außer Restaging nach Radiotherapie):
    Bestimmung der Vitamin D- und Calcium-Spiegel im Blut: Wenn der Wert von 65 ng/ml erreicht ist, wird mit der Vitamin D-Substitution für wenigstens ein Jahr fortgefahren. Allerdings wird die übliche Erhaltungsdosis von 20.000 IU pro Woche möglicherweise bei vielen Patienten nicht ausreichen, um den Zielwert von 65 ng/ml zu erhalten.

  • 1-Jahres Follow-up: Bestimmung der Vitamin D- und Calcium-Spiegel im Blut

  •  

Infektionsprophylaxe:

Aufgrund der kürzlich erfolgten Zulassungsbeschränkung von Levofloxacin  (Tavanic®) wird dieses durch Ciprofloxacin ersetzt

Aciclovir sollte vor der Anwendung von HD-MTX abgesetzt werden und nicht wieder eingenommen werden, bis die MTX Level sich wieder normalisiert haben.

 

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Sponsor

  • Universitätsklinikum des Saarlandes-Homburg

Prüfzentrum

  • Med. Klinik & Poliklinik III
  • UK Bonn

Studienbüro

  • Studienzentrum Hämatologie / Onkologie (Med. Klinik III) UK Bonn

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Dr. Matthias Zipfel

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. Mario Kapelle

Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe

  • Dr. Axel Kaeferstein

Studienkontakt im Prüfzentrum

  • Dr. Matthias Zipfel

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