Letzte Aktualisierung: 19.06.2019

CLDK378X2103

Eine offene Phase I Studie zur Dosiseskalation von LDK378 in pädiatrischen Patienten mit malignen Tumorerkrankungen, die eine genetische Veränderung der anaplastischen Lymphom-Kinase aufweisen (ALK)

Status: Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS
2012-002074-31 NCT01742286

Diagnose

  • Höchst-Risiko Neuroblastom
  • Kinderonkologie und -hämatologie
  • Maligne Tumorerkrankung

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel
  • Abschätzung der MTD und/oder RDE von LDK378 als orale Monotherapie in pädiatrischen Patienten mit ALK-aktivierten Tumoren

  • definiert als die Inzidenzrate der Dosis-limitierenden Toxizitäten (DLT) während dem ersten Zyklus der LDK378 Behandlung.

Sekundäre Prüfziele
  • 1) Charakterisierung der Sicherheit und Verträglichkeit von LDK 378 in pädiatrischen Patienten anhand von unerwünschten Ereignissen

  • schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
  • Veränderungen von Laborwerten
  • Beurteilung körperlicher Untersuchungen
  • Vitalzeichen und Elektrokardiogrammen.

    2) Charakterisierung der Pharmakokinetik der Einfach- und Mehrfach-Dosen von LDK378 in pädiatrischen Patienten anhand von zeitlichen Profilen der Plasmakonzentration und Pharmakokinetik-Parametern einschließlich AUClast

  • AUCtau
  • Cmin
  • Cmax
  • Tmax
  • Racc und T1/2
  • acc

    3) Beurteilung der Anti-Tumoraktivität von LDK378 anhand der Rate des Gesamtansprechens (ORR) und des Progressionsfreies Überlebens (PFS) nach RECIST 1.1 in Patienten mit Neuroblastom und anderen soliden Tumoren und nach IWG Kriterien bei Patienten mit Lymphomen als auch der Veränderung der Knochenmarkserkrankung bei Patienten mit Neuroblastomen.

Patientenmerkmale

Alter

1-17

Ausschlusskriterien

     

  • Patienten mit symptomatischen ZNS Metastasen, die neurologisch instabil sind oder ansteigende Dosierungen von Steroiden oder eine lokale ZNS-gerichtet Therapie benötigen, um Ihre ZNS Erkrankung zu kontrollieren.

  • Patienten mit klinisch signifikanten, nicht-kontrollierten Herzerkrankungen oder einem korrigiertem QT (QTc) Intervall > 480 msec (unter Verwendung der Fridericia Korrektur (QTcF)).
  • Patienten, die bei Screening folgende Laborwerte aufweisen:

       

    • Kreatinin > 1.5 ULN nach Alter
    • Gesamt Bilirubin > 1.5 ULN nach Alter, außer für Patienten mit Gilbert Syndrom, die mit einem Gesamt Bilirubin 3.0 x ULN und direktem Bilirubin 1.5 x ULN eingeschlossen werden können.
    • ALT > 3 x ULN nach Alter; außer für Patienten mit Tumorbefall der Leber, die einen Wert 5 x ULN aufweisen müssen.
    • ANC < 0.75 x 109/l ohne Verwendung von Granulozyten Wachstumsfaktor für 14 Tage
    • Thrombozyten < 50 x 109/l
    • Hämoglobin < 8 g/dl
    • Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Phosphat-Anomalitäten > CTCAE Grad 1
    •  

  • Körperoberfläche < 0.35 m2
  • Beeinträchtigte gastrointestinale Funktion oder gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption von LDK378 signifikant verändern kann (z.B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Malabsorptionssyndrom).
  • Nachweis einer aktiven viralen Hepatitis, einschließlich Hepatitis A, B und C (Untersuchung ist nicht verpflichtend).
  • Bekannte Diagnose einer HIV Infektion (HIV Untersuchung ist nicht verpflichtend).
  • CTCAE Toxizität Grad 2 aufgrund einer vorherigen Krebs-Behandlung (außer Alopezie, periphere Neuropathie, Ototoxizität und Lymphopenie, die nicht ausgeschlossen sind für Grad 3).
  • Andere maligne Tumorerkrankung; außer Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studieneinschluss nicht rezidiviert sind; vollständig resezierte Basalzellkarzinom, vollständig resezierte in situ Karzinome.
  • Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis LDK378 eine systemische Anti-Krebs-Behandlung erhalten haben. Patienten, deren direkte vorherige Behandlung ein ALK Inhibitor war, können die Behandlung mit LDK378 eine Woche nach der letzten Dosis des ALK Inhibitors beginnen.
  • Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis LDK378 eine Strahlentherapie erhalten haben
  • Große chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Woche vor der ersten Dosis LDK378. Einsetzen einer Magensonde, nasogastralen Magensonde und zentralvenösem Zugang werden nicht als großer chirurgischer Eingriff angesehen.
  • Patienten, die Medikamenten erhalten, die bekannte starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und für die Dauer der Studie abgesetzt werden können.
  • Patienten, die Medikamente erhalten, die hauptsächlich über CYP3A4/5 oder CYP2C9 metabolisiert werden oder einen niedrigen therapeutische Index haben, und die nicht mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und der Dauer der Studie abgesetzt werden können.
  • Medikamente mit einem bekannten Risiko zur Verlängerung des QT Intervall oder Induktion von Torsades des Pointes.
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für 30 Tage nach Behandlungsende keine hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung verwenden (Definition siehe Protokoll).
  • Sexuell aktive Patienten, die während der Behandlung mit LDK378 und für 3 Monate nach Behandlungsende während dem Geschlechtsverkehr kein Kondom verwenden.
  • Andere schwere, akute oder chronische, medizinische oder psychiatrische Leiden oder Labor-Anomalitäten, die eine Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Beurteilung des Prüfarztes, den Patienten für eine Studienteilnahme als ungeeignet beschreibt.
  •  

 

Einschlusskriterien

     

  • Diagnose einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorerkrankung, die trotz Standard-Behandlung progredient ist oder für die keine wirksame Standard-Behandlung existiert.
  • Alter 12 Monate und 17 Jahre
  • Der Tumor muss eine genetische Veränderung von ALK wie Mutation, Translokation und Amplifikation aufweisen, einschließlich:

       

    • Punktmutation in der Kinasedomäne von ALK, die in einer Aminosäureänderung resultiert, die nicht in normaler Keimbahn DNA beobachtet wurde, oder jede andere Mutation (z.B. Insertion oder Deletion), die in einer Änderung der Aminosäuresequenz der Kinasedomäne von ALK resultiert, einschließlich Abbruch.
    • Amplifikation des ALK Gens, definiert als 9 Kopien pro Zelle oder 4 Kopien pro haploidem Genom. Wenn durch FISH untersucht, muss die ALK Amplifikation in fokalen Tumorzell-Clustern (nicht in einzelnen Zellen) oder in mehr als einem Drittel der Tumorzellen aufgetreten sein.
    • Translokation des ALK Gens in 15% der Tumorzellen
    • Für Patienten mit Rhabdomyosarkom oder ALCL ist eine Expression des ALK Proteins basierend auf Immunhistochemie für die Studieneignung ausreichend.
    •  

  • Patienten müssen eine bewertbare oder messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 (Patienten mit nicht-hämatologischen Erkrankungen), MiBG Untersuchung (für Patienten mit Neuroblastom) oder IWG Kriterien (für Patienten mit Lymphom) aufweisen.
  • Karnofsky Performance Status 60% für Patienten >12Jahren; Lansky Score 50% für Patienten 12 Jahren
  • Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten und der Eltern bzw. gesetzlichen Vertreter.
  •  

Studiendesign

  • Einarmig
  • Multizentrisch
  • Open Label
  • Phase I
  • Prospektiv

Intervention

LDK378 wird in Form von Kapseln à 50 mg zur Verfügung gestellt. Die Dosierung von LDK378 richtet sich nach der Körperoberfläche und wird an die nächstliegenden 50 mg angepasst; die Minimaldosis wird 50 mg sein. LDK378 wird einmal am Tag oral durch den Mund eingenommen.

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Sponsor

  • Novartis Pharma GmbH

Prüfzentrum 1

 

  • Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Studienbüro

  • Klinisches Studienzentrum Pädiatrie
  • Studienzentrum Radiologie

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. med. Matthias Fischer

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Barbara Hero
  • Prof. Dr. med. Thorsten Simon

Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe

  • Dr. med. Boris Decarolis
  • Dr. med. Marc Hömberg
  • Dr. med. Pablo Landgraf
  • Sarina Butzer

Studienkontakt im Prüfzentrum

  • Prof. Dr. med. Matthias Fischer

zurück